Номер 1 2007: Статья
Антибиотики – это зло или благо?
Нанотрубочки вместо антибиотиков.
Шапероны – кто они?
НАДЕЖДЫ НА НОВУЮ ФАРМАКОЛОГИЮ
Проблемы фармакологии
для стоматологов – давно родные. Эта тема для специалистов, работающих в области
эндодонтии – весьма актуальна
(вспомним об осложнениях, об
инфекциях, об обострениях и
сопряженных с ними стрессах),
поэтому предлагаем читателям
познакомиться с новыми идеями
и направлениями в разработках,
которые ведут ученые мира, занятые проблемой создания новых лекарственных форм.
(Выборка из публикаций произведена из материалов Интернет-сайтов).
В последние годы врачей и ученых всех стран мира беспокоит
рост множественной лекарственной устойчивости возбудителей
заболеваний. Это явление – отчасти следствие неправильного
или необоснованного применения антибиотиков. В результате
появляются на свет новые поколения возбудителей инфекционных болезней, против которых
бессильны все известные на сегодня лекарства-антибиотики.
Американские ученые сообщили о перспективах создания
антибактериальных лекарств
нового типа, которые способны проникать внутрь бактерий
и разрушать их мембраны, при
этом являясь абсолютно безвредными для здоровых клеток
и всего организма в целом.
Но, пока, отказаться от антибиотиков – невозможно, во многих случаях – это не только зло,
но и единственное пока благо.
Поэтому столь важной становится задача поиска принципиально новых веществ, которые
могли бы воздействовать на возбудителей инфекции, но не обладали бы недостатками антибиотиков. Первые результаты этого
поиска, полученные американскими исследователями, столь обнадеживающи, что публикации
о новых веществах появились
уже в 2001 г. в американской
прессе (Chemists Concoct New
Bacteria-Fighting Compound
- Reuters, 25.07.2001 – «Химики придумывают новый борющийся с бактериями состав» Агентство Рейтер, 25.07.2001),
появляется и статья в июльском
номере журнала Nature.
Пептиды – это белки, которые в большом количестве
продуцируют различные системы организма. Обычные пептиды представляют собой нити из
аминокислот. Они не могут проникать в клетки человеческого
организма из-за большого размера. Доктор Реза Гардири (Reza
Ghardiri) и его сотрудники из
научно-исследовательского института Скриппса, штат Калифорния (the Scri pps Research
Institute in California), синтезировали из нитей аминокислот
циклические (кольцевидные)
молекулы значительно меньшего
размера. Ученый использовал
методы биоинженерии и нанотехнологий, на которые возлагает
большие надежды современная
фармакология. Синтетические
пептиды проникают внутрь бактерии и здесь, наслаиваясь друг
на друга, формируют полые
цилиндры, так называемые нанотрубочки. Эти трубочки протыкают мембраны (оболочки)
бактерий, после чего те погибают. Клетки организма при этом
не повреждаются.
Эксперименты показали высокую эффективность синтетических пептидов при многих опасных инфекциях. Большинство
мышей, зараженных золотистым стафилококком, выжили
после введения кольцевидных
пептидов, тогда как животные
контрольной группы быстро погибли. Эксперты считают, что
появился новый класс антибактериальных лекарств, имеющий
большие перспективы.
В России подобные работы ведутся в НИИ особо чистых биопрепаратов (Санкт-Петербург)
и ЦНИИ эпидемиологии Минздрава России (Москва). Вот
что рассказывает профессор
Василий Лебедев, заведующий
лабораторией иммуногенетики и
биотехнологии ЦНИИ эпидемиологии:
Впервые пептиды, уничтожающие бактерии, были выделены
лет 10 назад из слизи, покрывающей тело лягушки. Ученых
заинтересовал тот факт, что на
коже лягушки не бывает бактерий, она практически стерильна.
Так были найдены природные
циклические пептиды-антибиотики. Секрет их антибактериальной активности в том, что
эти пептиды липофильны, то
есть они ищут и находят молекулы липидов (жиров), которых
особенно много на мембранах
клеток. Присоединяясь к ним,
пептиды протыкают мембрану. А
поскольку давление внутри бактериальной клетки составляет до
1000 атмосфер, она взрывается
подобно воздушному шарику,
проткнутому иглой. В обычных
же клетках повышенного давления нет, поэтому для них пептиды не опасны. Кроме того, к
этим соединениям не может возникнуть привыкания, поскольку
они воздействуют на природные
механизмы. Однако у них есть и
существенный недостаток - они
чрезвычайно токсичны.
В последние годы и в этом отношении достигнут некоторый
прогресс. Уровень токсичности
удалось снизить, синтезировано
несколько перспективных циклических пептидов, работа над
которыми продолжается.
(Использованы данные с сайта www.inauka.ru, статьи Ольги Неверовой; Известия Науки-Биология).
Современные компьютерные
и на их базе визиографические
технологии позволяют ученым
вглядываться в мир на уровне
клеток. В научных микробиологических исследованиях последних лет ученые выходят на
уровень клеточного биоинжениринга.
Любой белок – длинный полимер, состоящий из сотен, а иногда и тысяч мономеров (аминокислот), соединенных между
собой пептидными связями в
единую полипептидную цепь. В
рабочем состоянии она свернута
вполне определенным образом.
При биосинтезе в рибосомах полипептидная цепь образуется в
развернутом виде. Ее последующее сворачивание – непременная стадия образования зрелого, активного белка. Помогают
цепи правильно свернуться белки теплового шока – шапероны.
Однако приобретенная правильная форма может утратиться
под воздействием тех или иных
неблагоприятных условий. Типичный пример – денатурация
белков при нагревании. Их ренатурацию, восстановление, ведут все те же белки теплового
шока – шапероны, количество
которых возрастает в ответ на
нагревание.
Шапероны принадлежат к трем
белковым семействам, так называемым белкам теплового шока
(hsp60, hsp70, hsp90). Свое название они получили потому, что их
синтез возрастает при повышении
температуры и других формах
стресса. Они участвуют в поддержании третичной структуры белка: т.е. они отвечают за то. чтобы
пептидная цепь не превратилась
в хаотичные структуры
Шапероны hsp70 известны
прежде всего как «ремонтники». Они «исправляют» другие
белки, если те приняли неправильную форму или, как говорят биохимики, денатурированную конформацию.
В течение своей функциональной жизни, белок может подвергаться различным стрессам
и денатурации. Такие частично
денатурированные белки могут:
• стать мишенью протеаз,
• агрегировать,
• укладываться в нативную
структуру с помощью шаперонов.
Баланс и эффективность, с
которой происходят эти три
процесса, определяются соотношением компонентов, участвующих в этих реакциях.
Новосинтезированные белки после выхода с рибосом для
правильного функционирования
должны укладываться в стабильные трехмерные структуры и оставаться такими на протяжении
всей функциональной жизни.
Шапероны катализируют укладку полипептидов, поддерживают контроль качества структуры белка.
Шапероны осуществляют сборку полипротеинов и укладку мультибелковых комплексов, контролируют процессы развертывания
и вторичной укладки белков.
Шапероны связываются с
гидрофобными участками неправильно уложенных белков
и помогают им свернуться и достигнуть стабильной нативной
структуры и, тем самым, предотвращают их включение в нерастворимые и нефункциональные агрегаты.
Активация при стрессах – важное свойство многих шаперонов.
Если шаперонов не хватает для
укладки всех поврежденных белков, то укладка осуществляется
неправильно и белки будут подвергаться деградации с помощью
протеаз и/или агрегировать.
Шапероны, кроме своей основной функции, укладки белков, также осуществляют во
многих других важных функциях, связанных с изменением
конформации белков (см. приложение).
В большинстве случаев шапероны осуществляют свои
функции, образуя комплексы
с соответствующими белкамимишенями. Иногда для поддержания нужной конформации
требуется постоянное их присутствие и комплекс существует долгое время, иногда же они
только катализируют изменение
одной стабильной конформации
на другую, после чего комплекс
распадается.
Познавая микромир все глубже человек встает на совсем
иной путь в борьбе за свое выживание. Именно благодаря
своим широким фунциональным
«ремонтным» возможностям исследования шаперонов (часто
их называет молекулярными
или микро-, или микробиологическими шаперонами) привлекают ученых в разработке новых
фармакологических средств.
ПРИЛОЖЕНИЕ
Функции шаперонов
1. Транспорт многих белков
из одного компартмента в другой, например, перенос субъеденицы фермента Rubisco из
цитоплазмы в хлоропласт происходит при участии шаперона
Hsp70, который находится с ним
в комплексе.
2. Участие в сигнальных путях, например, присутствие
Hsp70 необходимо для активации фосфатазы, которая путем
дефосфорилирования ингибирует протеин киназу JNK, компонент сигнала стресс-индуцированного апоптоза, т.е. Hsp70
является частью антиапоптозного сигнального пути [19].
3. Регуляция функции различных молекул, например,
стероидный рецептор, находящийся в цитоплазме, связан с
Hsp90, лиганд, попадающий в
цитоплазму, присоединяется к
рецептору и вытесняет шаперон
из комплекса. После этого комплекс рецептор-лиганд приобретает способность связываться с
ДНК, мигрирует в ядро и осуществляет функцию транскрипционного фактора.
4. Защитная функция белков
клетки от денатурации. Белки — представители семейства
hsp70 — связываются на начальной фазе образования растущего пептида. Одни из них
контролируют процесс сворачивания белка в цитоплазме, другие — участвуют в переносе белков в митохондрии. Белки hsp60 охватывают синтезированный
полипептид наподобие бочонка,
тем самым обеспечивая условия для принятия правильной конформации.
|
